Capítulo 3
Tipos de estudio
Observaciones y experimentos
Los estudios
epidemiológicos pueden clasificarse como de observación o de
experimentación. En el cuadro 3.1 se
enumeran los tipos más utilizados,sus unidades de estudio y los sinónimos. Los
términos de la columna de la izquierda son los que se utilizan en este texto.
Los estudios
observacionales dejan que la naturaleza siga su curso: el investigador mide
pero no interviene. Estos estudios pueden ser de dos tipos descriptivos y
analíticos. Un estudio descriptivo se limita a una descripción frecuencia de
una enfermedad en una población y a menudo es la primera etapa de una
investigación epidemiológica. Un estudio analítico va más allá y analiza las
relaciones entre el estado de salud y otras variables. Salvo en los estudios
descriptivos más sencillos, los estudios epidemiológicos son de carácter
analítico.
Una información descriptiva limitada
-como una serie de casos en la que se describen las características de un
determinado número de pacientes con una enfermedad específica pero en la que no
se establecen comparaciones con una población de referencia-, suele estimular
el inicio de un estudio epidemiológico más detallado. Por ejemplo, Gottlieb et
al. (1981) describieron cuatro varones jóvenes con una forma previamente rara
de neumonía y abrieron camino para toda una serie de estudios epidemiológicos
sobre este cuadro que acabó siendo conocido como SIDA.
Los estudios
experimentales o de intervención implican un intento activo de cambiar un
determinante de la enfermedad, como una exposición o una conducta, o el
progreso de la enfermedad, mediante su tratamiento, y son similares en cuanto a
diseño a los experimentos realizados en otros campos de la ciencia.
Sin embargo,
estan sujetos a limitaciones adicionales, ya que la salud de las personas del
grupo de estudio puede correr peligro. El principal diseño, de estudio
experimental es el ensayo controlado aleatorizado, en el que se utilizan
pacientes como sujetos del estudio. Los ensayos de campo y los ensayos
comunitarios son también diseños experimentales en los que los participantes
son respectivamente, personas y comunidades sanas.
En todos los estudios
epidemiológicos es esencial contar con una definición clara de "caso"
de la enfermedad que se va a investigar, es decir, los síntomas, signos y demás
características que indican que una persona sufre la enfermedad También es
necesario disponer de una definición clara de persona expuesta, es decir, de
las características que identifican a una persona como expuesta al factor que
se estudia Cuando no se parte de definiciones claras de enfermedad y
exposición, es probable que resulte sumamente difícil interpretar los datos
obtenidos en el estudio epidemiológico.
Epidemiologia observaclonal
Estudios descriptivos
Una descripción sencilla del estado
de salud de una comunidad, basada en los datos habitualmente disponibles u
obtenidos en encuestas especiales como la expuesta en el capítulo 2, suele ser
el primer paso de una investigación epidemiológica. En muchos países existe un
centro nacional encargado de las estadisticas sanitarias que hace este tipo de
estudios. Los estudios descriptivos no intentan analizar los vínculos entre
exposición y efecto. Suelen basarse en las estadísticas de mortalidad y pueden
examinar los patrones de muerte segun edad, sexo o grupo étnico durante
períodos concretos de tiempo o en zonas distintas.
En la figura 3.1 se muestra un ejemplo
de datos descriptivos con un gráfico del patrón de mortalidad materna en Suecia
a partir de mediados del siglo XVIII. El
diagrama muestra las tasas brutas de mortalidad materna por 100 000 nacidos
vivos. Estos datos pueden tener gran valor para determinar los factores que han
Ilevado a esa tendencia descendente. Es interesante especular acerca de los
posibles cambios de condiciones de vida de las mujeres jovenes entre los afios
1860 y 1880 que pudieran haber influido en la elevación transitoria de la mortalidad
materna.
La figura 3.2 también se basa en las
estadísticas habituales de mortalidad y proporciona un ejemplo de cambio de la
tasa de mortalidad a lo largo del tiempo en tres paises. Puede observarse que
las tasas de mortalidad por accidente cerebrovascular han ido declinando en dos
de estos paises a lo largo de varios decenios, mientras que han aumentado en el
tercero. El siguiente paso de la investigación será obtener información sobre
la viabilidad de comparar los registros de los certificados de defunción, los
cambios de la incidencia de letalidad de la enfermedad y las variaciones de los
factores de riesgo en las poblaciones.
El
cuadro 3.2 muestra los resultados de los estudios descriptivos de los patrones
de consurno de tabaco en determinadas islas del Pacífico. Habitualmente se creé
que las personas que viven en zonas urbanas de los paises
desarrollados fuman más que la población rural, pero estas encuestas demuestran
que en Fiji y Samoa occidental sucede lo contrario.
El cuadro 3.3 muestra los resultados
de un estudio descriptivo sobre los marcadores serológicos de hepatitis en
niños de la zona central de Timez. Se observa que la prevalencia aumenta con la
edad. A los 7‑9 años, más del 20% han sufrido exposición al virus de la
hepatitis B.
Estudios ecológicos
Los estudios
ecológicos o de correlación también sirven a menudo como punto de partida del
proceso epidemiológico. En un estudio ecológico, las unidades de análisis no
son los individuos, sino las poblaciones o grupos de personas. Por ejemplo, en
un país se demostró que existía relación entre el promedio de fármacos
antiasmáticos y la ocurrencia de un número inusitadamente de muertes por asma
(Crane et al., 1989). Esta relación puede estudiarse comparando las poblaciones
de diferentes paises en el mismo período o la misma población de un país en
distintos periodos. Este último enfoque permite soslayar algunos de los
factores socioeconómicos que pueden inducir a confusión (factor de confusión,
veanse pags. 52‑54) y que son un problema potencial en los estudios ecológicos.
Aunque son sencillos de Ilevar a
cabo y, por tanto, atractivos, los estudios ecológicos suelen ser de dificil
interpretación, ya que rara vez es posible examinar directamente las diversas
explicaciones posibles de los hallazgos. Los estudios ecológicos se basan
generalmente en datos recogidos para otros fines; es posible que no se disponga
de datos sobre otras exposiciones o factores socioeconómicos que pudieran ser
pertinentes. Además, como la unidad de análisis es una población o un grupo, no
puede establecerse el vínculo individual entre la exposición y el efecto. Uno
de los atractivos de estos estudios es que los datos pueden utilizarse para
poblaciones de caracteristicas muy distintas. Por ejemplo, la figura 3.3
muestra las tasas de cáncer de esófago en comunidades con distintos patrones de
consurno de sal; las tasas de cáncer de esófago elevadas en determinadas zonas
de la provincia china de Henan parecen asociadas a un alto consurno de sal. Sin
embargo, es difícil descartar otros posibles factores, como el mayor consumo de
alcohol en las zonas en las que se consume mucha sal y hay gran mortalidad por
cáncer de esófago, siendo el alcohol, como es, un factor de riesgo conocido
para dicha enfermedad.
Si a partir de los datos ecológicos
se extraen conclusiones inadecuadas, se produce la Ilamada falacia ecológica o
sesgo ecológico. La asociación observada entre variables a nivel de grupo no
necesariamente representa la asociación existente a nivel individual. No
obstante, los estudios ecológicos son a menudo un punto de partida provechoso
para trabajos epidemiológicos más detallados.
Estudios transversales
Los estudios transversales miden la
prevalencia de una enfermedad y con frecuencia reciben el nombre de estudios de
prevalencia. En un estudio transversal las mediciones de la exposición y de su
efecto corresponden al mismo momento. No resulta difícil valorar las razones
que justifican las asociaciones demostradas en los estudios transversales. La
cuestión clave es si la exposición precede o sigue al efecto. Si se sabe que
los datos de exposición representan una exposición anterior a la aparición de
cualquier efecto, el análisis de los datos puede ser similar al de los estudios
de cohortes.
Los estudios transversales son
relativamente difíciles y económicos y resultan útiles para investigar
exposiciones que constituyen caracteristicas fijas de los individuos, como el
grupo étnico, el nivel socioeconómico o el grupo sanguíneo. En los brotes
repentinos de una enfermedad, los estudios transversales que implican la
medición de varias exposiciones constituyen a menudo el primer paso correcto
para la investigación de la causa.
Diversos paises Ilevan a cabo en
muestras representativas de sus poblaciones estudios transversales periódicos,
de caracterfsticas personales o demográficas y hábitos relacionados con la
salud y la enfermedad. Se estudia de esta manera la frecuencia de enfermedad en
distintos sexos, edades y grupos étnicos. Los datos obtenidos en los estudios
transversales ayudan a valorar las necesidades de asistencia sanitaria de esas
poblaciones.
Las
encuestas transversales de morbilidad y de utilización de servicios de salud
suelen dar resultados muy distintos en paíes diferentes, lo que en general
refleja variaciones metodológicas en la realización de las encuestas, además de
diferencias reales entre unas poblaciones y otras. La falta de estandarización
de los métodos de encuesta puede impedir las comparaciones entre tasas de
morbilidad o de utilización. Se han hecho recomendaciones sobre la forma de
mejorar la metodologia de las encuestas sanitarias mediante entrevistas en los
países en desarrollo (Ross y Vaughan, 1986). No debe perderse de vista el
objetivo fundamental de la encuesta; los cuestionarios deben
estar bien diseñados y la muestra elegida debe ser adecuada.
Estudios de casos y controles.
Los estudios de casos y controles (o
de casos y testigos*) son relativamente sencillos económicos y cada vez se usan
más para investigar las causas de enfermedad, en especial enfermedades raras.
En este tipo de investigación se estudian un grupo de personas con la
enfermedad u otro resultado final un
grupo de “controles “o “testigos” adecuados (como control, testigo, de
comparación o referencia) que no tienen la enfermedad o el reultado final que
se quiere estudiar. Se compara la frecuencia con la que una posible causa se dio entre los casoso por una parte y
entre los controles por otra. Los datos que se utilizan corresponden a varios
puntos temporales. Los estudios de casos y controles son , pues, longitudinales,
no transversales. Se han llamado también estudios retrospectivos, ya que el
investigador busca “hacia atrás”, a partir de una posible enfermedad, la
posible causa de la misma. Esta denominación puede inducir a confusión, ya que
los términos retrospectivo se utilizan cada vez más para describir elperíodo de
la recogida de los datos respecto a la
fecha actual. En este sentido, un estudio de casos y controles puede ser tanto
retrospectivo, cuandon todos los datos se toman del pasado, como perspectivo,
cuando la recogida de los datos continúa a medidad que el tiempo va pasando.
Los estudios de los casos y
controles comiezan con la selección de los casos, que deben de ser
representativos de todos los casos de una población determinada (fig. 3.4).Lo más difícil es
seleccionar los controles de una manera que en cuanto a prevalencia de
exposición sean una muestra de la población que generó los casos. Además, en la
elección de los controles y de los casos no debe influir que hayan estado o no
expuestos al factor en estudio. El estado de exposición o no exposición debe
determinarse de igual forma para los sujetos de ambos grupos. No es necesario
que los casos y los controles sean una muestra del conjunto de la población; de
hecho, pueden limitarse a un subgrupo predeterminado, como ancianos, varones o
mujeres.
Los controles deben ser personas que
podrían haber sido designadas casos del estudio si hubieran desarrollado la
enfermedad. Lo ideal es que en los estudios de casos y controles se utilicen
casos nuevos (casos "incidentes") para evitar la dificultad que
supone discernir entre factores relacionados con la causalidad y factores
relacionados con la supervivencia. De todas formas, se han realizado muchos
estudios de casos y controles con datos de prevalencia (por ejemplo, estudios
sobre malformaciones congénitas).
Un aspecto importante de los
estudios de casos y controles es la determinacion del comienzo y de la duración
de la exposición, tanto en los casos como en los controles. Por el diseño de
estos estudios, el estado de exposición de los casos suele determinarse después
de que la enfermedad se ha desarrollado (datos retrospectivos), en general,
mediante entrevista directa a la persona en cuestión o a un familiar o
conocido. En las respuestas del informante puede influir su conocimiento de la
hipótesis que se investiga o la propia experiencia de la enfermedad. A veces la
exposición se determina mediante pruebas bioquímicas (por ejemplo, plomo en
sangre o cadmio en orina) que pueden modificarse por efecto de la enfermedad.
Este problema puede evitarse si se dispone de datos de exposición exactos
procedentes de un sistema habitual de registro (por ejemplo, registros de
ocupación en la industria) o si el estudio de casos y controles se Ileva a cabo
de manera prospectiva, recogiendo los datos de exposición antes de que
aparezca la enfermedad. Un diseho de este tipo constituye el estudio de casos y controles anidado (véase
pág. 44).
Un ejemplo clásico de estudio de
casos y controles fue el descubrimiento de la relación existente entre la
talidomida y las. raras. malformaciones de las extremidades que aparecieron en
niños nacidos en la República Federal de Alemania en 1959 y 1960. En el
estudio, Ilevado a cabo en 1961., se compararon niños afectados con niños
normales (Mellin y Katzenstein, 1962). De las 46 mujeres cuyos niños tenían
malformaciones típicas, 41 habían tomado talidomida entre la cuarta y la
novena semanas de gestación, mientras que ninguna de las madres cuyos niños
eran normales habían tomado dicho fármaco en esos estadios de embarazo.
Otro ejemplo del uso del estudio de
casos y controles es el que muestra el cuadro 3.4. En Papua Nueva Guinea se
investigó la historia del consurno de carne en las personas con enteritis
necrotizante y se comparó con el de las personas que no habían sufrido la
enfermedad. El consurno de carne había sido más frecuente entre las personas
con la enfermedad (50 de 61 casos) que entre los que no la tenían (16 de 57).
En los estudios de
casos y controles, la asociación de una exposición y una enfermedad se mide
mediante el cálculo de la razón de posibilidades* (RP), que es el cociente
entre las posibilidades de exposición en los casos y las posibilidadcs de exposición
en los controles. De los datos del cuadro 3.4 puede deducirse que la razón de
posibilidades viene dada por:
50
11 = 50 X 41 =
11,6
16 11 X 16
41
Ello indica que la ingestión
reciente de carne fue 11,6 veces más frecuente en los casos que en los controles.
La razón de posibilidades tiene un
valor muy aproximado a la razón de riesgos (pág. 31), en especial cuando se
trata de una enfermedad rara.
Estudios de
cohorte
Los estudios de cohorte, también
Ilamados estudios de seguirniento o de incidencia, se inician con un grupo de
personas (una cohorte) sanas, que se clasifican en subgrupos según la
exposición a una causa potencial de enfermedad u otro, resultado final (fig.
3.5). Se especifican y se miden las variables de interés y se sigue la evolución
de la totalidad de la cohorte para ver cómo la aparición posterior de nuevos
casos de enfermedad (o el resultado estudiado) difiere entre los grupos con y
sin exposición. Com los datos recogidos hacen referencia a distintos puntos
temporales, los estudios de cohortes, al igual que los de casos y controIes,
son longitudinales.
Los estudios de
cohorte también se Haman a veces estudios prospectivos, pero, esta terminologia
resulta confusa y debe evitarse. Como ya se dijo en la página 39, el término
"prospectivo” hace referencia al momento de la recogida de datos, no a la
relación entre la exposición y el efecto. Por tanto, los estudios de cohortes
pueden ser tanto prospectivos como retrospectivos.
Los estudios de
cohorte proporcionan la mejor información sobre la causación de la enfermedad y
la medida más directa del riesgo de desarrollo de la misma. Conceptualmente son
sencillos, pero en la práctica representan una tarea enorme y a menudo
precisan largos períodos de seguimiento, ya que la enfermedad puede aparecer
mucho tiempo después de la exposición. Por ejemplo, el período de inducción de
la leucemia provocada por radiación (es decir, el tiempo necesario para que la
causa específica produzca su resultado final) son muchos años, lo que obliga a
seguir la evolución de los participantes durante un período igualmente largo.
Muchas de las exposiciones que se investigan son por su propia naturaleza
prolongadas y obtener información adecuada exige que se recopilen datos a lo
largo de mucho tiempo. Sin embargo, en el caso del consurno de tabaco, por
ejemplo, muchas personas tienen hábitos estables que permiten recoger la
información sobre la exposicion previa en el mismo momento en que se define la
cohorte.
En situaciones
de exposiciones agudas y bruscas, la relación causa‑efecto para los resultados
agudos puede resultar evidente, pero los estudios de cohorte también se
utilizan para investigar efectos crónicos o tardíos. Un ejemplo es el
catastrófico envenenamiento de los residentes en la vecindad de una fábrica de
plaguicidas en Bhopal, India, en 1984. Un producto químico intermedio en el
proceso de fabricación, el metilisocianato, se escapó de un depósito, y los
vapores que se difundieron a las zonas circundantes de viviendas mataron a más
de 2000 personas y provocaron la intoxicación de otras 200 000. Los efectos
agudos pudieron estudiarse facilmente con un diseño transversal, pero los
efectos crónicos más sutiles y los efectos que se desarrollan tras un período
de latencia prolongado todavía se están investigando mediante estudios de
cohortes.
*Odds ratio en inglés (suele abreviarse OR). Esta expresión se ha
traducido de muchas formas,
por ejemplo, razón de productos
cruzados, razón de ventajas, razón de momios, desigualidad relativa, etc. Algunas
traducciones de odds ratio, corno
"razón de probabilidades" y "razón impar" son claramente
incorrectas (N. del editor).
†Las
posibilidades de un suceso (odds en
inglés) son el cociente de la probabilidad del suceso y la probabilidad del
suceso contrario. Las posibilidades también pueden calcularse dividiendo los
resultados favorables por los resultados desfavorables. En este caso, las
posibilidades de exposición en los casos son (50/61)/(11/61) = 50/11 (N. del editor).
Como los estudios de cohorte
comienzan con personas expuestas y no expuestas, es importante establecer en
qué medida es difícil medir la exposición o conseguir datos existentes de
exposición individual para determinar si será fácil o difícil Ilevar a cabo el
estudio. Si la enfermedad es rara tanto en el grupo expuesto como en el no
expuesto, puede resultar también difícil conseguir un grupo de estudio de
tamaho suficiente.
El costo de un estudio de cohorte
puede reducirse utilizando fuentes habituales de información sobre mortalidad o
morbilidad como, registros de enfermedades o registros nacionales de
defunciones. La figura 3.6 presenta los datos de un estudio de cohorte
poblacional de 5914 niños de la zona sur del Brasil y muestra las tasas de
mortalidad infantil según el peso al nacer. La muerte durante el primer año de
vida es más frecuente en los nifios de menor peso y menos frecuente en los de
mayor peso. En los estudios de cohorte, lo ideal seria seguir directamente la
evolución de todos los sujetos, pero esto no siempre es posible. En el estudio
brasileño, la proporción de niños cuya evolución pudo seguirse se redujo en los
grupos de ingreso máximo y mínimo que suelen ser de mayor movilidad.
En ocasiones es posible reducir los
gastos utilizando una cohorte histórica (formada a partir de registros de
exposición previa). Por ejemplo, los registros de la exposición de soldados a
la Iluvia radiactiva de bombas nucleares en los campos de pruebas se estdn
utilizando actualmente para estudiar el posible efecto causal de la Iluvia
radiactiva en el desarrollo de cáncer durante los útimos 30 años. Estas
investigaciones se denominan estudios de cohortes históricos o retrospectivos,
ya que tanto los datos de exposición como los del efecto (enfermedad) han sido
recogidos antes de iniciar el estudio actual. Este tipo de diseño es
relativamente frecuente en los estudios de cáncer profesional.
El diseño de casos y controles
anidado también permite reducir el costo de los estudios epidemiológicos. Tanto
los casos como, los controles se seleccionan a partir de una cohorte definida
para toda la cual se dispone de información sobre cierta exposición o factores
de riesgo. La información adicional más detallada se recoge y analiza en los
casos nuevos y en los controles seleccionados para el estudio. Este diseño es
especialmente útil cuando la medición de los detalles de la exposición resulta
cara. Como en los estudios de cohorte el punto de partida son personas sanas,
es posible examinar diversos resultados finales (cosa que no puede hacerse en
los estudios de casos y controles). Por ejemplo, en el estudio de cohorte de
Framingham que se inició en 1948, se han investigado los factores de riesgo no
solo de trastornos cardiovasculares, sino también de otras enfermedades, por
ejemplo del sistema respiratorio y del aparato locomotor.
Una intervención, ensayo o
experimento, implica el intento de cambiar una variable en uno o más grupos de
personas. Puede ser la eliminación de un factor dietético, que se piensa
produce alergia o la comprobación de un tratamiento nuevo en cierto grupo de
pacientes. Los efectos de una intervención se miden comparando la evolución del
grupo experimental con la de un grupo de control. Como las intervenciones están
estrictamente definidas en el protocolo, las consideraciones éticas adquieren
una importancia esencial en el diseño de estos estudios. Por ejemplo, a ningún
paciente se le puede negar un tratarniento adecuado como consecuencia de su
participación en un experimento y el tratarniento que se estudia debe ser
aceptable teniendo, en cuenta los conocirmentos existentes.
El
costo sigue siendo una limitación importante para los grandes estudios de
cohorte, pero se han desarrollado métodos que permiten Ilevarlos a cabo con
gastos relativamente pequeños. En el estudio en el que se basa el cuadro 2.3,
la información ha sido recogida periódicamente por un gran número de enfermeras,
que utilizaron cuestionarios autoadministrados enviados por correo. Los métodos
se comprueban en pequeñas submuestras y se utilizan las fuentes habituales de
información para obtener datos sobre la evolución de la entermedad. Entre
otros muchos aspectos, se examinó la relación entre el tabaco y el riesgo de
accidente cerebrovascular en las mujeres. Aunque el accidente cerebrovascular
es una causa de muerte relativamente frecuente, sigue
siendo raro en mujeres jóvenes; por ello, para el estudio de sus causas es
necesario disponer de una gran cohorte.
En los cuadros 3.5 y 3.6 se resumen
las aplicaciones, ventajas e inconvenientes de los principales tipos de
estudios observacionales.
Epidemiologia experimental
Una nueva intervención, ensayo o experimento implica
el intento de cambiaruna variable en uno o más grupos de personas. Puede ser la
eliminación de un factor dietético que se piensa que produce alergia o la
comprobación de un tratamiento nuevo en cierto grupo de pacientes. Los efectos
de una intervención se miden comparando
la evolución del grupo experimental con la de un grupo de control. Como las
intervenciones están estrictamente definidas de protocolo, las consideraciones
éticas adquieren una importancia esencial en el diseño de estos estudios. Por
ejemplo, a ningún paciente se le puede negar un tratamiento adecuado como
consecuencia de su participación en un experimento y el tratamineto que se
estudia debe ser aceptable teniendo en cuenta los conocimientos existentes.
Este tipo de
estudios puede ser de tres clases:
·
ensayo controlado aleatorizado;
·
ensayo de campo;
·
ensayo comunitario o de comunidades.
Ensayos controlados aleatorizados
Un ensayo controlado aleatorizado (o
ensayo clínico aleatorizado) es una investigación experimental epidemiológica
destinada a estudiar un nuevo protocolo preventivo o terapéutico. Las personas
de una población se asignan de forma aleatoria a uno de dos grupos, Ilamados
generalmente "de tratamiento" y "de control." Los
resultados se valoran comparando la evolución en los dos o más grupos que se
hayan formado. El resultado final que se estudia puede ser la reaparición de
enfermedad o la recuperación de una enfermedad ya establecida.
El diseño de un ensayo clínico
aleatorizado se muestra en la figura 3.7. Para garantizar que los grupos a
comparar son equivalentes, los pacientes se asignan a los mismos de forma
aleatorizada, es decir, al azar. Dentro de los límites de las posibles
casualidades, la distribución aleatoria asegura que los grupos de control y de
tratamiento serán comparables al inicio de la investigación; toda diferencia
entre los grupos será un acontecimiento aleatorio no debido a la influencia de
sesgos conscientes o inconscientes introducidos por los investigadores.
La
intervención a estudiar puede ser un nuevo fármaco o un nuevo protocolo, tal
como la movilización precoz tras un infarto de miocardio. Todas las personas
que intervienen en el estudio han de cumplir criterios especificados para la
enfermedad que se estudia y otros criterios que suelen introducirse
para garantizar que los participantes forman grupos homogóneos, por ejemplo,
solo pacientes con enfermedad de larga duración, con enfermedad leve, etc. La
figura 3.8 muestra los detalles de un ensayo controlado aleatorizado de alta
hospitalaria precoz tras infarto de miocardio. El estudio, sugiere que en
pacientes cuidadosamente seleccionados con infarto de miocardio no complicado,
el alta a los tres días de hospitalización no es peligrosa para el sujeto. En
el grupo de alta precoz, el número de pacientes que se vio obligado a
reingresar o que sufrió problemas posteriores fue menor. Sin embargo, solo una
pequeña proporción de todos los pacientes con infarto de miocardio participaron
en el estudio, por lo que su poder de predicción fue limitado debido al pequeño
tamañio de la muestra (véase pág, 50).
Los ensayos controlados
aleatorizados han sido útiles en los países en desarroIlo para comprobar el
valor de tratamientos nuevos para enfermedades agudas. En uno de estos ensayos
se estudiaron soluciones de rehidratación oral a base de arroz o a base de
glucosa; participaron 342 pacientes con diarrea acuosa aguda durante una
epidemia de cólera en Bangladesh, en 1983 (Molla et al., 1985). Los pacientes
fueron asignados aleatoriamente a un tratarniento de rehidratación bien con la
solución a base de arroz o bien con la solución a base de glucosa. El estudio
mostró que la glucosa de la solución de rehidratación oral puede sustituirse
por polvo de arroz con mejores resultados incluso, según indicaron la disminución
de la media de deposiciones y de ingesta de la solución. Estudios como este
tienen importantes implicaciones para el uso eficiente de los recursos
sanitarios en los paises en desarrollo. La glucosa es un producto manufacturado
costoso y no siempre disponible en naciones en las que las enermedades
diarreicas constituyen un problema importante.
Ensayos de campo
A diferencia de
los ensayos clínicos, en los ensayos de campo participan personas sanas que se
suponen expuestas al riesgo de contraer una enfermedad; la recogida de datos se
hace "en el campo" o "sobre el terreno", generalmente entre
personas de la población general no ingresadas en instituciones. Como son
personas sanas y el objetivo del estudio es prevenir la aparición de enfermedades
que pueden ocurrir con una frecuencia relativamente baja, los ensayos de campo
suelen ser una tarea enorme que implica consideraciones logisticas y
financieras importantes. Por ejemplo, uno de los mayores ensayos de carnpo
emprendidos fue el de la vacuna Salk para la prevención de la poliomielitis, en
el que participaron más de un millón de niños. Incluso el estudio de la
prevención de la cardiopatia isquímica en varones de mediana edad y alto riesgo
supuso el examen sistemdático de 360 000 varones entre los que se identificaron
12 866 elegibles para el estudio. En cada uno de estos ejemplos, se utilizó la
aleatorización para asignar a los participantes a los distintos grupos de
tratamiento.
En el Brasil se ha realizado un ensayo de campo de una
nueva vacuna contra la leishmaniasis cutánea americana (fig. 3.9). Los reclutas
del ejército brasileño, con tasas de infección relativamente altas, fueron
utilizados para comprobar la eficacia de la vacuna en comparación con un
placebo. La vacuna produjo una elevada tasa de conversión cutánea, lo que
indica que se habían producido anticuerpos. Sin embargo, la proporción de
sujetos que desarrolla la enfermedad fue similar en ambos grupos, lo que
sugiere que ]a vacuna no era efectiva, aunque la incidencia de enfermedad fue
quizá demasiado baja para permitir que la valoración resultase satisfactoria.
El mótodo de
ensayo de campo puede utilizarse para evaluar intervenciones destinadas a
reducir la exposición sin que sea preciso medir necesariamente la ocurrencia de
sus efectos sobre la salud. Con este procedimiento se han estudiado por
ejemplo distintos métodos de protección frente a la exposición a plaguicidas;
las determinaciones de niveles de plomo en la sangre de niños han mostrado la
protección que se consigue cuando se elimina el plomo de las pinturas del entorno
domiciliario. Estos estudios de intervención suelen ser Ilevados a cabo a
pequeñia escala y bajo costo.
Ensayos comunitarios o de comunidades
En esta forma
de experimentación, los grupos de tratarniento son, en lugar de personas,
comunidades. Este método resulta especialmente adecuado para investigar las
enfermedades que tienen su origen en condicioncs sociales, sobre las que
resulta más fácil intervertir de forma directa, tanto si se trata de la
conducta de grupos como si corresponde a la de individuos. La enfermedad
cardiovascular es un buen ejemplo de entidad adecuada para ensayos comunitarios
(Farquhar et al., 1977); de hecho se están realizando varios ensayos
comunitarios sobre enfermedades cardiovasculares (Salonen et al., 1986). Una
limitación de este tipo de estudios es que solo pueden incluirse un pequñio
número de comunidades cuya asignación aleatorizada no sería práctica; para
garantizar que cualquier diferencia que se encuentre al finalizar el estudio es
atribuible a la intervención y no a diferencias propias de las comunidades, hay
que recurrir a otros métodos. Además, es dificil aislar las comunidades en ]as
que se hace la intervención de los cambios sociales generales que puedan producirse.
Con los ensayos comunitarios es así posible infravalorar el efecto de una
intervención.
Errores potenciales en los estudlos epidemlológicos
Un objetivo
importante de la mayor parte de las investigaciones epidemiol6ógicas es medir
con exactitud la ocurrencia de enfermedad (u otro resultado). Sin embargo, las
mediciones epidemiológicas no siempre son fáciles y existen muchas
posibilidades de error en ellas. Como nunca pueden eliminarse todas las
posibilidades de error, hay que prestarles una gran atención y valorar su
importancia. Los errores pueden ser aleatorios o sistemáticos.
Error aleatorio
El error
aleatorio es la divergencia solo debida al azar, entre una observación hecha en
una muestra y el verdadero valor que corresponde a la población, lo que Ileva a
una falta de precisión en la medida de una asociación. Existen tres fuentes
principales de error aleatorio: la variación biológica individual, el error de
muestreo y el error de medición.
El error
aleatorio nunca puede eliminarse por completo, puesto que solo es posible
estudiar una muestra de la población y no la totalidad de la misma.
Siempre existirán variaciones
individuales y no hay medición alguna que sea perfectamente exacta. Sin
embargo, este tipo de error puede reducirse si se hacen mediciones cuidadosas
de la exposición y del resultado final, y haciendo que las mediciones
individuales sean todo lo precisas que sea posible. El error de muestreo forma
parte del proceso de selección de los participantes en el estudio, que siempre
son una muestra de una población mayor; la mejor forma de reducirlo es aumentar
el tarnaño de la muestra que se estudia.
Cálculo del tamaño de la Muestra
El tamaño que
seria deseable para un estudio determinado puede estimarse utilizando fórmulas
estándar. Para emplear una de estas fórmulas es necesario disponer de
información de las siguientes variables:
·
nivel de significación estadística que se requiere
para los resultados esperados;
·
probabilidad aceptable de que un efecto real no sea
detectado;
·
magnitud del efecto a investigar;
·
frecuencia de la enfermedad en la población;
·
tamaños relativos de los grupos a comparar.
En realidad, el
tamaño de la muestra a menudo se determina por consideraciones logísticas y
financieras, y siempre hay que Ilegar a compromisos entre el tamaño muestral y
los costos del estudio. La OMS ha publicado una guía para determinar el tarnaño
de la muestra de los estudios sanitarios (Lwanga y Lemeshow, 1991).
La precisión de
un estudio tambión mejora si se garantiza un tamaño relativo adecuado de los
grupos. Este tema suele ser importante en los estudios de casos y controles
cuando se necesita decidir el número de controles a elegir por cada caso. No
hay una norma definitiva para determinar la razón ideal entre número de
controles y número de casos, ya que hay que considerar el costo relativo de la
recolección de casos y controles. Si hay escasez de casos y abundancia de
controles, es conveniente aumentar la proporción entre ambos, Por ejemplo, en
el estudio de casos y controles sobre los efectos de la talidomida (pAgs. 4041),
se compararon 46 niños afectados con 300 niños normales. Sin embargo, como
regla general tiene poco interes disponer de más de cuatro controles por cada
caso. Es importante comprobar que hay similitud suficiente entre los casos y
los controles cuando se analizan los datos por ejemplo, respecto a edad o clase
social; si la mayor parte de los casos y solo algunos controles corresponden a
grupos de edad avanzada, el estudio resultará una pérdida de tiempo quizá
grande.
Error
sisternático
En
epidemiologia se habla de error (o sesgo) sistemático cuando existe una
tendencia a obtener resultados que difieren de forma sistemática de los valores
verdaderos. Si un estudio tiene
un error sistemático pequeño su exactitud se considera elevada. La exactitud no
depende del tamafio de la muestra.
El error sistemático es un riesgo
particular, porque los epidemiólogos, a diferencia de los científicos que
trabajan en el laboratorio, no suelen tener control sobre los participantes en
los estudios. Además, a menudo resulta dificil obtener muestras que sean
representativas de la población originaria. Algunas variables de interés en
epidemiología son especialmente difíciles de medir; es lo que ocurre por
ejemplo con el tipo de personalidad, los hábitos de consumo de alcohol y las
exposiciones previas a condiciones ambientales que cambian rápidamente,
dificultades todas que pueden dar lugar a errores sistemáticos.
Las posibles fuentes de error
sistemático en epidemiología son muchas y variadas, de manera que se han
identificado más de 30 tipos de sesgos específicos. Los principales son:
• sesgo de
selección;
• sesgo de
medición (o clasificación).
El fenomeno de confusión, que da
lugar a cálculos erroneos del efecto, no es estrictamente un sesgo, ya que no
es consecuencia de un error sistemático en el diseño del estudio. Surge debido
a que la distribución no aleatoria de factores de riesgo en la población
originaria tambión ocurre en la población estudiada.
Sesgo a
selección
El sesgo de
selección se produce cuando existe una diferencia sistemática entre las
caracteristicas de la población seleccionada para un estudio y las características
de la población no seleccionada. Un sesgo de selección evidente es el que se
produce cuando los participantes se seleccionan a sí mismos para el estudio,
bien debido a que no se encuentran bien, bien porque están especialmente
preocupados por una exposición. Por ejemplo, es bien sabido que las personas
que responden a una invitación para participar en un estudio sobre los efectos
de fumar tienen hábitos de consumo de tabaco distintos a los de las personas
que no responden; estos últimos suelen ser grandes fumadores. En los estudios
de salud infantil en los que se necesita la cooperación de los padres, también
puede haber sesgo de selección. En un estudio de cohorte de recién nacidos
(Victora et al., 1987), la proporción cuya evolución pudo seguirse satisfactoriamente
durante 12 meses varió según el nivel de ingreso de los padres. Si las personas
que entran o permanecen en un estudio tienen caracteristicas distintas del
resto, se produce un cálculo sesgado de la asociación entre exposición y
resultado final.
Un sesgo de
selección importante es el que se produce cuando la misma enfermedad o factor
que se investiga hace que las personas que la presentan no sean detectables
para el estudio. Por ejemplo, en una fábrica en la que los trabajadores están
expuestos al formol, los que sufren mayor irritación ocular es probable que
dejen ese trabajo por voluntad propia o por consejo médico. Los demás
trabajadores estarán menos afectados y un estudio de prevalencia en el lugar de
trabajo sobre la asociación entre exposición al formol e irritación ocular
puede dar resultados muy engañosos.
En
epidemiología ocupacional siempre existe, por definición, un sesgo de selección
muy importante, el llamado efecto del trabajador sano (cap. 9): los
trabajadores han de estar lo suficientemente sanos para poder realizar sus
tareas; los que están gravemente enfermos o incapacitados quedan habitualmente
excluidos del trabajo. De la misma forma,
un estudio basado en exámenes Ilevados a cabo en un centro de salud sin
seguimiento de la evolución de los participantes que no vuelven al mismo puede
producir resultados sesgados: los pacientes enfermos pueden hallarse encamados
en su domicilio o en un hospital. Todos los diseños de estudios
epidemiológicos han de tener en cuenta este tipo de sesgo de selección.
Sesgo de
medición
Cuando las
mediciones o clasificaciones individuales de la enfermedad o de la exposición
son inexactas (es decir, no miden correctamente lo que se supone que debe de
medir) se produce un sesgo de medición. Son muchas las fuentes de sesgos de
medición y sus efectos tienen una importancia variable. Por ejemplo, las
determinaciones bioquímicas o fisiológicas nunca son completamente exactas y a
menudo diferentes laboratorios producen resultados distintos con una misma
muestra. Si las muestras de los grupos expuestos y de control son analizadas
aleatoriamente por distintos laboratorios con procedimientos conjuntos de
garantía de calidad insuficientes, los errores serán aleatorios y potencialmente
menos graves para el análisis epidemiológico que si todas ]as muestras del
grupo expuesto se analizan en un laboratorio y todas las del grupo control en
otro. Si los laboratorios producen resultados sistemáticamente diferentes
cuando analizan una misma muestra, la valoración epidemiológica estará sesgada.
Una forma de
sesgo de medición especialmente importante en los estudios retrospectivos de
casos y controles es el Ilamado sesgo de recuerdo, que se produce cuando existe
un recuerdo, o información diferencial entre casos y controles; por ejemplo,
puede ser que los casos recuerden mejor la exposición pasada, sobre todo si
saben que la misma se asocia a la enfermedad en estudio (por ejemplo, la falta
de ejercicio y las enfermedades cardiacas). El scsgo de recuerdo puede exagerar
el grado de efecto asociado con la exposición (como sucede en los pacientes
cardiacos, que es más probable que reconozcan haber Ilevado una vida sedentaria)
o puede reducirlo (cuando la probabilidad de negar la exposición pasada es
mayor en los casos que en los controles).
Si el sesgo de
medición aparece por igual en los grupos que se comparan (sesgo no
diferencial), se produce casi siempre una infravaloración de la verdadera
fuerza de la relación. Esta forma de sesgo puede justificar algunas
discrepancias aparentes entre los resultados de distintos estudios
epidemiológicos.
Fenómeno de
confusión
En un estudio de la asociación entre
la exposición a una causa (o factor de riesgo) y la ocurrencia de la
enfermedad, puede producirse un fenómeno de confusión cuando en la población
estudiada existe otra exposición asociada tanto a la enfermedad como a la
exposición sometida a estudio. El problema se plantea cuando este factor
extraño (en si mismo determinante o factor de riesgo para el resultado final de
salud o enfermedad) tiene una distribución distinta entre los subgrupos de
exposición. El fenómeno de confusión ocurre cuando los efectos de dos exposiciones
(factores de riesgo) no se diferencian y se Ilega asf a la conclusi6n
incorrecta de que el efecto se debe a una variable y no a la otra. Por ejemplo,
en un estudio sobre la asociación entre consurno de tabaco y cáncer de pulmón,
la edad sería un factor de confusión si el promedio de edad de los grupos de
no fumadores y de fumadores en la población estudiada fueran muy distintos, ya
que la incidencia del cdncer de pulmón aumenta con la edad.
El fenómeno de confusión puede tener
gran influencia e incluso puede cambiar la dirección aparente de una
asociación. Una vez controlado el fenómeno de confusión, una variable que
parezca protectora puede resultar realmente nociva. Lo más preocupante del
fenómeno de confusión es que puede crear la apariencia de una relación causa‑efecto
que en realidad no existe. Para que una variable sea un factor de confusión,
debe estar asociada con la exposición en estudio y ser por si misma un
determinante de la enfermedad (es decir, debe ser tin factor de riesgo). Por
tanto, en un estudio de exposición al radón y cáncer de pulmón, el tabaco no es
un factor de confusión si los hábitos de consurno de tabaco son idénticos en el
grupo expuesto al radón y en el grupo control.
En los estudios epidemiológicos, la
edad y la clase social suelen ser factores de confusión. Una asociación entre
hipertensión y cardiopatía isquímica puede representar verdaderamente el cambio
simultáneo de las dos variables al aumentar la edad; hay que tener en cuenta
el efecto potencial de confusión de la edad y, cuando así se hace, se observa
que de hecho la hipertensión incrementa el riesgo de cardiopatia isquimica.
Otro ejemplo de
factor de confusión es el que muestra la figura 3.10. El fenómeno de confusión
podría explicar la relación demostrada entre consurno de café y riesgo de
cardiopatía isquímica, ya que se sabe que el consurno de café se asocia al de
tabaco: las personas que toman café tienen mayor probabilidad de fumar que las
personas que no lo toman. También se sabe que el consumo de tabaco, es causa de
cardiopatía isquímica. Por tanto, es posible que la relación ente consurno de
café y cardiopatía isquímica sea un mero reflejo de la conocida asociación
causal del tabaco con la enfermedad. En este ejemplo, el tabaco confunde la
aparente asociación entre consurno de café y cardiopatia isquímica.
Control del
fenómeno de confusión
Hay varios
métodos para controlar el fenómeno de confusión mediante el diseño del estudio
o durante el análisis de los resultados.
Los métodos
habitualmente utilizados para controlar el fenómeno de confusión en el diseño
de un estudio epidemiológico son:
• asignación
aleatoria o aleatorización;
• restricción;
•
aparearniento.
En el estadio
de análisis, el fenómeno de confusión puede controlarse mediante:
• estratificación;
• aplicación de
un modelo estadístico o "modelado" estadistico.
La asignación aleatoria o
aleatorización, aplicable solo a los estudios experimentales, es el método
ideal para garantizar que las posibles variables de confusión están
distribuidas por igual entre los grupos que van a compararse. Los tamaños de
las muestras han de ser lo suficientemente grandes como para que sea posible
evitar una maldistribución aleatoria de dichas variables. La aleatorización
evita la asociación entre variables que pueden actuar como potenciales
factores de confusi6n y la exposición que estd siendo objeto del estudio. La
restricción limita el estudio a personas que tienen caracteristicas especiales.
Por ejemplo, en un estudio sobre los efectos del CAM en la cardiopatia isquÍmica,
el estudio podria limitarse a no fumadores, con lo que se eliminaría el efecto
potencial de confusión del tabaco.
Cuando se controla el fenómeno de
confusión mediante apareamiento, los participantes en el estudio se
seleccionan de manera que las potenciales factores de confusión se encuentren
distribuidos de forma similar en los dos grupos que van a compararse. Por
ejemplo, en un estudio de casos y controles sobre ejercicio y cardiopatía
isquímica, cada paciente con cardiopatía puede aparearse con un control o
testigo de igual edad y sexo; asi se garantiza que no habrá fenómeno de
confusión debido a la edad o el sexo. El apareamiento se usa mucho en los
estudios de casos y controles, pero puede dar lugar a problemas en ]a selección
de los controles cuando los criterios de aparearniento son demasiado estrictos
o demasiado numerosos, lo que se denomina hiperapareamiento o
sobreapareamiento.
El apareamiento puede resultar
costoso y prolijo, pero es especialmente útil cuando hay riesgo de que los
casos y los controles no se corresponden, como sucede cuando los casos son
probablemente de edad más avanzada que los controles.
En estudios grandes suele ser
preferible controlar los fenómenos de confusión en la fase analítica y no en la
fase de diseño. De esta forma pueden controlarse los factores de confusión
mediante estratificación, o sea, midiendo la fuerza de las asociaciones en
categorías bien definidas y homogéneas (estratos) de la variable de confusión.
Si la edad es uno de estos factores, la asociación puede medirse, por ejemplo,
en grupos de 10 en 10 años; si el sexo o la raza pueden ser factores de
confusión, se medirá por separado la asociación en varones y mujeres o en los
distintos grupos étnicos. Hay métodos para calcular la asociación global
mediante un promedio ponderado de las estimaciones en cada uno de los estratos.
Aunque la estratificación es
conceptualmente simple y relativarnente fácil de Ilevar a cabo, a menudo esta
limitada por el tamaño del estudio y no ayuda a controlar simultáneamente
muchos de los factores de confusión, como a menudo es necesario. En estos
casos, se necesita un modelado estadistico (de variables múltiples) para
calcular la fuerza de la asociación y al mismo tiempo controlar las diversas
variables que actidan como factores de confusión; este tipo de análisis puede
llevarse a cabo mediante diversas técnicas estadisticas (Dixon y Massey, 1969).
Validez
La validez expresa el grado en que la prueba puede
medir realmente lo que pretende medir. Un estudio es válido si sus resultados
corresponden a la verdad; para elio no debe existir ningún error sistemático
(pág. 50) y el error aleatorio debe ser lo más pequeño posible. En la figura
3.11 se indica la relación entre el valor verdadero y los valores medidos para
distintos grados de validez y fiabilidad. Cuando la fiabilidad es baja y la
validez es alta, los valores medidos se diseminan, pero la media de estos valores
se mantiene cercana al valor verdadero. Por otra parte, una fiabilidad alta (o
repetibilidad) de las mediciones no asegura su validez, porque todos los
valores pueden estar lejos del verdadero. Existen dos tipos de validez:
interna y externa.
Validez Interna
La validez interna es el grado en que los resultados
de una observación son correctos para el grupo específico de personas objeto
del estudio. Por ejemplo, las determinaciones de hemoglobina sanguinea deben permitir
diferenciar con exactitud a los participantes con anemia, tal como se haya
definido en el estudio. El análisis de la sangre en un laboratorio distinto
quizá produzca resultados diferentes debido al error sistemático, pero la
valoración de las asociaciones con la anemia tal como fue medida en un
laboratorio, puede seguir siendo internamente válida.
Para que un estudio tenga alguna utilidad, debe ser
internamente válido, aunque un estudio de perfecta validez interna puede no sea
útil si sus resultados no son comparables con los de otros estudios. La validez
interna resulta cuestionada por todo tipo de errores sistemáticos, pero puede
mejorarse si se dispone de un buen diseño y se presta atención a los detalles.
Validez extema
La
validez externa o capacidad de generalización es el grado en que los resultados
de un estudio pueden aplicarse a personas que no han formado parte de 61 (o,
por ejemplo, a
laboratorios que no han participado). La validez interna es necesaria para que
exista validez externa, aunque no la garantiza. La validez externa requiere a
la vez un control externo de la calidad de las mediciones y un juicio racional
sobre el grado en que los resultados del estudio pueden extrapolarse. Esto no
requiere que la muestra estudiada sea representativa de una población de
referencia. Pot ejemplo, probar que el efecto de la reducción del colesterol
sanguíneo en varones es también aplicable a mujeres requiere un juicio racional
de la validez externa del estudio en varones. Los diseños en los que se estudia
una hipótesis claramente expresada en poblaciones bien definidas contribuyen a
que los estudios correspondientes tengan validez externa.
Aspectos Eticos.
Las normas
generales para la realización de investigaciones biomédicas se encuentran en la
Declaración de Helsinki* y en Ethics and epidemiology: international
guidelines, publicado pot el Consejo de Organizaciones Internacionales de
Ciencias. Eticas (Bankowski et al., 1991). La práctica de la epidemiologia
obliga a seguir los principios básicos de la ética biomédica y supone
obligaciones especiales respecto a las personas y las comunidades, no solo
hacia los participantes en los estudios, sino también hacia las personas cuya
salud podra protegerse o mejorarse al aplicar los resultados. Las personas que
han estado expuestas a un peligro para su salud deben darse cuenta de que los
estudios epidemiológicos en los que han participado pueden no mejorar su
situación personal, pero sí ayudar a proteger a miles de personas.
*Publicada en
el Boletin de [a Oficina Sanitara Panamericana, Vol. 108, No. 5‑6, 1990, p6gs.
626‑637 [N. del editor].
Los
participantes en los estudios deben dar consentimiento libre e informado y han
de conservar su derecho a abandonar la investigación en cualquier momento. Sin
embargo, puede resultar poco práctico obtener consentimiento informado para
acceder a las historias clínicas habituales. Los epidemiólogos deben respetar
la intimidad y la confidencialidad personal en todo momento. Tienen la obligación
de comunicar a las comunidades lo que están haciendo y sus motivos, y
transmitir los resultados y el significado de sus estudios a las comunidades
implicadas. Las propuestas de estudios epidemiológicos deben ser examinadas por
comités de ética adecuadamente constituidos antes de comenzar los trabajos.
Preguntas de estudio
3.1 ¿Cuáles son
las aplicaciones e inconvenientes de los principales diseños epidemiológicos?
3.2 Haga un esquema del diseño de un estudio de
casos y controles y de un estudio de cohorte para estudiar la asociación entre
una dieta rica en grasa y el cáncer de colon.
3.3 ¿Qué es un
error aleatorio y cómo puede reducirse?
3.4 ¿Cuáles son los principales tipos de error
sistemático en los estudios epidemiológicos y cómo pueden reducirse sus
efectos?
Bibliografía
Epidemiología Moderna
Kenneth, Rottman
Edit. Manual Moderno
